澤布替尼與RTK蛋白復合物晶體結構示意圖

中國腫瘤藥物市場(十億元)

2013年至2017年間我國抗腫瘤藥物的市場規模穩步增長，市場規模由834億元增長到1394億元，占中國醫藥市場百分比由8.4%提升至9.7%。根據弗若斯特沙利文咨詢公司(Frost&Sullivan)的預測，2022年至2030年我國抗腫瘤藥物市場年均復合增長率約為12.1%，2022年、2030年抗腫瘤用藥市場銷售額分別可達2621億元和6541億元。圖片來源于網絡

近期，我國自主研發的一款抗癌藥在朋友圈、微博刷屏了。

長久以來，在我國上市的抗癌原研藥主要依賴進口。如今，這種“只進不出”的局面被打破了。

近日，百濟神州公司宣布，BTK抑制劑澤布替尼(zanubrutinib)通過美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，用于治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤成年患者。至此，“該藥成為第一款完全由中國本土企業自主研發、FDA獲準上市的抗癌新藥，實現了中國原研新藥出海‘零的突破’。”百濟神州中國區總經理兼公司總裁吳曉濱博士說。

受治患者腫瘤消失或縮小

淋巴瘤是一組起源于淋巴造血系統的惡性腫瘤的統稱，是全球范圍內發病率增速最快的惡性腫瘤之一，在目前已知的淋巴瘤70多個亞型中，套細胞淋巴瘤發病率約占常見的非霍奇淋巴瘤的2%—10%, 男性高發于女性, 中位發病年齡約60歲。該病侵襲性較強，中位生存期僅為3—4年，通常診斷時，套細胞淋巴瘤已擴散到淋巴結、骨髓和其他器官。

“套細胞淋巴瘤通常對初始治療反應良好，但最終會恢復或停止反應，癌細胞繼續生長。這是一種危及生命的疾病。”FDA藥物評估和研究中心腫瘤病學辦公室代理主任理查德·帕茲德表示。

澤布替尼是由百濟神州公司的科研團隊完全自主研發的布魯頓氏酪氨酸激酶(BTK)小分子抑制劑。BTK是B細胞受體信號通路的關鍵組成部分，在許多白血病和淋巴瘤患者體內的癌細胞中，該信號通路經常處于異常激活的狀態，因此抑制BTK活性、切斷這一信號通路成了許多抗癌新藥研發的重點。

據百濟神州高級副總裁，百濟神州全球研究/臨床運營/生物統計暨亞太臨床開發負責人汪來博士介紹，相比于第一代BTK抑制劑，澤布替尼的試驗數據顯示出其有良好的靶點選擇性和完全持久的BTK抑制作用。

“澤布替尼獲批得益于兩項臨床試驗的有效性數據。”汪來表示，其中一項為北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科主任、大內科主任朱軍主持的，治療復發/難治性套細胞淋巴瘤患者多中心2期臨床試驗，結果顯示，在針對套細胞淋巴瘤的臨床試驗中，84%以上接受澤布替尼治療的患者達到了總體緩解，即84%的病人腫瘤消失或縮小，平均緩解時間(從初始治療到疾病進展或復發之間的時間)為19.5個月。另外一項是在澳大利亞進行的1期臨床試驗，證明該藥不僅對中國患者人群有效，在其他患者人群中也同樣有效。

FDA官網顯示，澤布替尼常見的副作用是抵抗感染的白細胞、血小板、血紅蛋白減少、呼吸道感染、皮疹、瘀傷、腹瀉和咳嗽。因此，在治療期間，服用該藥應監測患者的出血、感染的體征，以及血細胞減少和心律不齊的癥狀。FDA建議患者在服用澤布替尼期間使用防曬霜，因為存在發生包括皮膚癌在內的其他惡性腫瘤的風險;建議育齡女性在服藥期間避孕，孕婦或哺乳期的婦女不應服用該藥，因為可能會對發育中的胎兒或新生嬰兒造成傷害。

新藥是這樣“煉成”的

汪來介紹，澤布替尼誕生于北京昌平的百濟神州研發中心，2012年7月，研究團隊正式對BTK開發項目立項，經過一系列篩選與測試，最終在500多個化合物中，選定了最終候選分子，為其編號BGB-3111，意為百濟神州成立后做出的第3111個化合物。

汪來表示，第一代BTK抑制劑伊布替尼有多個靶點，即對于多種酶均有抑制效果。“但我們發現在動物試驗中，療效取決于BTK，與其他的激酶抑制劑沒有任何關系。”

“最初立項時，我們的目標很明確，一定要做一個選擇性高、對靶點抑制非常專一的化合物。我們通過優化分子結構，希望將BTK靶點的特異性結合率達到最大化，并最大程度減少脫靶現象，以降低不良反應的發生率。同時，通過工藝上的一系列改進，力求實現藥物在體內更好吸收。”百濟神州高級副總裁、百濟神州化學研發負責人、澤布替尼主要發明人之一王志偉博士表示。

2014年，澤布替尼在澳大利亞正式進入臨床階段，同年8月，完成了全球第一例患者給藥。2019年1月，澤布替尼獲FDA授予的“突破性療法認定”，成為首個獲得該認定的中國本土研發抗癌新藥。8月，FDA正式受理了澤布替尼的新藥上市申請，并授予其優先審評資格。

吳曉濱表示，針對這種新藥的美國商業團隊目前已經建立、培訓完畢，美國患者很有可能在年內就能用上這款藥物。

據FDA官網，“突破性療法認定”旨在加速開發及審查治療嚴重或威脅生命疾病的新藥，相關企業一方面可以享受快速通道待遇，另一方面FDA也會加強對其指導。此外，澤布替尼還獲得了“孤兒藥”稱號，FDA設立這一稱號是為鼓勵罕見病藥物的開發。

科技日報記者了解到，為了加快新藥的審批和上市，FDA建立了四大加速機制，除了突破性療法外，還包括快速通道、優先審評和加速審批。快速通道是為了促進治療重大疾病的新藥研發，如通過加強FDA評審人員與新藥開發者的溝通，FDA評審人員在新藥申報正式提交之前即可評審部分資料，以提高審批速度。優先審評可以將新藥審批時間由標準周期的10個月縮減到6個月。加速審批則使用臨床試驗中間指標替代臨床終點指標，縮短審批所需的臨床試驗時間。

本月將進行國內生產審核

澤布替尼不僅在美國申請上市，也在中國提交了申請。在百濟神州近期舉辦的兩場發布會中，不論是藥物研發者還是企業管理者，都極力為我國的藥政改革點贊。

“2016年之前，原國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心評審一個藥物所需的時間平均900多天。到2018年，平均時間為300多天，縮短了將近3倍。”哈爾濱血液病腫瘤研究所所長，中國臨床腫瘤學會監事長馬軍教授說。

效率的提升歸結于我國大刀闊斧的藥政改革。近年來，我國醫藥行業加快轉型升級，尤其在藥改、醫改的利好政策驅動下，制藥業興起了創新浪潮。“我國2015年以來持續深入的藥品審評審批制度改革及醫保支付制度改革,為本土新藥出海取得歷史性突破營造了有利的宏觀環境。”吳曉濱表示，我國加入國際人用藥品注冊技術協調會 (ICH)實現數據互認的意義也十分重大。2017年, 我國藥監部門加入ICH，成為全球第8個監管機構成員，正逐步參與并引導藥品注冊國際規則的制定，推動安全有效的創新藥品早日滿足國內外患者臨床用藥需求。

“沒有我國藥政改革，就沒有澤布替尼的今天。”吳曉濱說。

據悉，百濟神州已于2018年8月和10月，向國家藥品監督管理局遞交了澤布替尼針對治療復發或難治性套細胞淋巴瘤與復發難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的新藥上市申請，并均被納入優先審評通道，有望早日惠及我國本土患者。

百濟神州高級副總裁、百濟神州全球藥政事務負責人閆小軍透露，澤布替尼在本月將進行國內評審部門的生產審核，“不出意外的話，年內將通過國內審批。在國內獲批后，澤布替尼將在百濟神州位于蘇州桑田島工業園區的小分子藥物生產基地進行商業化生產”。

關鍵詞： 首次出海 抗癌原研藥